Kada su istraživači zebricama isključili receptor za signal koji privlači upalne stanice, očekivali su slabiju upalu. Dogodilo se suprotno: u crijevima riba razvila se upala i bez prethodne infekcije. Pokusi su otkrili da isti signal koji sudjeluje u obrani od mikroba istodobno pomaže zaštititi tkivo od oštećenja.
Tim iz američkog centra Memorial Sloan Kettering povezao je tu neočekivanu zaštitu s enzimom čije su djelovanje znanstvenici poznavali više od 30 godina, ali nisu znali koji ga ljudski gen kodira. Istraživanje na živim zebricama i ljudskim stanicama u kulturi, objavljeno 7. listopada u časopisu Nature, pokazuje zašto blokiranje upalnog signala ne mora jednostavno smanjiti štetu.
U središtu je molekula 5-oxoETE. Ona privlači određene bijele krvne stanice prema mjestu oštećenja, ali ujedno povećava otpornost stanica crijevne sluznice na oksidacijski stres. Taj dvostruki učinak mogao bi biti važan za razumijevanje bolesti crijeva i drugih stanja praćenih upalom. U radu, međutim, nije dokazana nova terapija za pacijente.
Enzim su poznavali od 1992., ali njegov gen nisu mogli pronaći
Istraživači sa Sveučilišta McGill još su 1992. opisali enzimsku aktivnost koja pretvara srodnu masnu molekulu u 5-oxoETE i omogućuje obratnu reakciju. Nedostajao je ključan podatak: koji gen sadrži uputu za nastanak tog enzima. Bez toga bilo je mnogo teže ciljano mijenjati njegov rad i pratiti posljedice u organizmu.
Yanan Ma i King Lam Hui krenuli su od ljudskih stanica uzgojenih u laboratoriju. Izdvojili su skup mogućih gena te jedan po jedan smanjivali njihovu aktivnost. Najjasniji rezultat dobili su s genom DHRS7. Daljnji pokusi s genetski izmijenjenim stanicama i pročišćenim proteinom potvrdili su da upravo taj protein obavlja traženu pretvorbu.
Njegov učinak ovisi o kemijskim uvjetima u stanici. Pri oksidacijskom stresu DHRS7 potiče stvaranje 5-oxoETE, a u mirnijim uvjetima može ga trošiti i tako ograničavati nepotrebno upalno signaliziranje. Smjer reakcije povezan je s omjerom molekula NADP+ i NADPH, koje sudjeluju u staničnim reakcijama prijenosa elektrona.
Zebrice su pokazale ono što miševi nisu mogli
Za proučavanje cijelog tog sustava miševi i štakori nisu bili dobar izbor. U njih nije pronađen jasan ekvivalent ljudskog receptora OXER1 koji prepoznaje 5-oxoETE. Njihove inačice enzima DHRS7 u pokusima su pokazale i vrlo slabu aktivnost u toj konkretnoj reakciji.
Zebrice, male ribe često korištene u istraživanjima razvoja i bolesti, zadržale su odgovarajući signalni sustav. U njima je Miklós Lengyel, iz laboratorija Philippa Niethammera, istraživao upalu crijeva. Uklanjanje receptora Hcar1-4, ribljeg pandana ljudskog OXER1, donijelo je iznenađenje: stanice crijevne sluznice počele su odumirati, narušena je zaštitna barijera i pojavila se upala.
Problem nije nestao ni nakon smanjivanja broja neutrofila, jedne skupine bijelih krvnih stanica koje se odazivaju na upalne signale. Objašnjenje se moralo tražiti i u samom tkivu, a ne samo u pretjeranoj aktivnosti obrambenih stanica.
Zaštita počinje prije nego što oštećene molekule naprave štetu
Reaktivne kisikove vrste pomažu organizmu uništavati mikrobe, ali mogu oštetiti i vlastite stanice. Pokusi su pokazali da djelovanje 5-oxoETE preko njegova receptora povećava stvaranje enzima iz skupine NUDIX hidrolaza. Oni uklanjaju oksidirane nukleotide, oštećene sastavne dijelove nukleinskih kiselina, iz stanične zalihe.
Takva zaštita smanjivala je odumiranje crijevnih stanica u zebrica i ljudskih crijevnih stanica u kulturi. Kada je izostala, i kemijsko opterećenje povezano s uobičajenim crijevnim bakterijama bilo je dovoljno da naruši tkivnu barijeru i potakne upalu.
Oštećenje crijevne barijere važno je i u istraživanjima drugih organa. U zasebnom radu o eksperimentalnom spoju DT-109 i bolesti masne jetre istraživači su ispitivali kako promjene crijevnih bakterija i amonijaka utječu na upalu. Rad objavljen u Natureu bavi se drugim mehanizmom: otpornošću samih stanica sluznice na oksidacijsko oštećenje.
Nalaz ne znači da je svaki upalni signal koristan ili da ga uvijek treba pojačavati. Isti molekularni sustav ovdje ima dvije uloge: usmjerava obrambene stanice prema oštećenju i pomaže sluznici izdržati kemijske uvjete koji prate obranu.
Autori u objašnjenju istraživanja razmatraju mogućnost da bi poticanje te zaštite jednoga dana pomoglo smanjiti oštećenja crijeva, primjerice tijekom zračenja ili kemoterapije. Za takvu primjenu još treba utvrditi kako taj signalni sustav djeluje u bolesnika, kada ga je korisno aktivirati te može li se pritom izbjeći neželjeno poticanje upale.
