Eksperimentalni spoj DT-109 ublažio je teški oblik bolesti masne jetre kod miševa i neljudskih primata djelujući ponajprije u crijevima. Smanjio je broj bakterija koje proizvode amonijak, pomogao obnoviti crijevnu barijeru i ograničio upalu u jetri. Učinkovitost takvog liječenja kod ljudi još nije potvrđena.
U središtu istraživanja je metaboličkom disfunkcijom povezani steatohepatitis, skraćeno MASH. Kod tog oblika bolesti nakupljanje masti u jetri prati upala i oštećenje stanica, a s vremenom može doći do stvaranja ožiljnog tkiva, ciroze i raka jetre.
Rad objavljen 12. svibnja u časopisu The Journal of Clinical Investigation pokazuje kako crijevne bakterije mogu pridonijeti tom oštećenju i kako se eksperimentalnim spojem može djelovati na taj proces. Istraživači su analizirali uzorke ljudi s bolešću, ali su terapijske učinke DT-109 ispitivali na životinjama.
Oštećenje počinje i izvan jetre
Jetra i crijeva povezani su krvotokom. Tvari koje prelaze crijevnu stijenku dospijevaju do jetre, gdje se obrađuju. Kada je zaštitna barijera crijeva oštećena, do nje mogu lakše stići i mikrobni proizvodi koji potiču upalu.
Tim je posebnu pozornost usmjerio na bakteriju Clostridium perfringens i amonijak koji ona proizvodi. U primata s MASH-om ta je bakterija bila brojnija, a razine amonijaka u crijevima više nego u zdravoj kontrolnoj skupini.
Višak amonijaka oštećivao je crijevnu barijeru i pridonosio poremećenom djelovanju imunoloških stanica u jetri. Osobito su bile važne CD8+ T-stanice, koje inače sudjeluju u uklanjanju zaraženih ili promijenjenih stanica, ali u ovom procesu mogu oštećivati i jetreno tkivo.
Istraživači nisu ostali samo na usporedbi uzoraka. U pokusima su, među ostalim, upotrijebili bakterije kojima je uklonjen gen NirA, važan za proizvodnju amonijaka, te ispitivali učinke promjena mikrobiote i imunološkog odgovora. Time su u eksperimentalnim modelima povezali bakterijsku proizvodnju amonijaka s oštećenjem crijeva i upalom jetre.
Što je pokazao pokus na primatima
U jednom dijelu istraživanja 20 majmuna deset je mjeseci dobivalo prehranu kojom se izaziva MASH. Nakon potvrde bolesti podijeljeni su u dvije skupine od po deset životinja. Sljedećih pet mjeseci obje su nastavile dobivati istu prehranu, ali je jedna skupina primala DT-109, a druga kontrolnu otopinu. Dodatnih šest životinja na standardnoj prehrani činilo je zdravu kontrolnu skupinu.
U životinja koje su primale DT-109 istraživači su zabilježili poboljšanje izgleda jetrenog tkiva te smanjenje upale i pokazatelja oštećenja. Smanjili su se i broj bakterija C. perfringens, količina crijevnog amonijaka te poremećaji povezani s aktivacijom CD8+ T-stanica.
DT-109 je tripeptid, mala molekula sastavljena od triju aminokiselina: dvaju glicina i leucina. U farmakokinetičkim pokusima nakon oralne primjene nakupljao se u probavnom sustavu, dok mu je koncentracija u krvnoj plazmi bila ispod granice detekcije. To podupire objašnjenje da na jetru može djelovati posredno, smanjujući štetne procese u crijevima.
Poboljšanje u primata nije pratilo značajno smanjenje tjelesne mase. Autori taj nalaz povezuju s djelovanjem na odnos crijevne mikrobiote, amonijaka i imunološkog odgovora, a ne jednostavno s gubitkom kilograma.
Rezultati na ljudskim uzorcima nisu ispitivanje lijeka
Analize ljudskih uzoraka pomogle su provjeriti postoje li i kod oboljelih promjene povezane s opisanim upalnim procesom. No to nije isto što i pokazati da će DT-109 sigurno i uspješno liječiti MASH u pacijenata. Razlike u mikrobioti među vrstama i među pojedincima ostaju važna prepreka prijenosu rezultata iz laboratorija u kliniku.
Prema srpanjskoj objavi Michigan Medicinea, daljnji razvoj usmjeren je prema kliničkim ispitivanjima sigurnosti i učinkovitosti. Istraživači razmatraju i druge bolesti povezane s poremećenom crijevnom barijerom, ali ovaj rad ne potvrđuje takve terapijske primjene.
Sveučilište u Michiganu patentiralo je DT-109 i licenciralo ga tvrtki Diapin Therapeutics, koja ga je osigurala za istraživanje i nastavlja njegov razvoj. Sveučilište i jedan od vodećih autora, Y. Eugene Chen, imaju vlasnički udio u tvrtki. Hoće li eksperimentalni spoj postati terapija za oboljele od MASH-a, ovisit će o rezultatima ispitivanja u ljudi.
