Eksperimentalno cjepivo camupepimut potaknulo je imunosni odgovor na mutacije gena KRAS kod gotovo svih cijepljenih pacijenata za koje su bili dostupni podaci o tom odgovoru. Te se mutacije pojavljuju u približno 90 posto duktalnih adenokarcinoma gušterače, najčešćeg oblika raka tog organa, i pomažu tumorskim stanicama da rastu i prežive.
Rezultat otvara put većem kliničkom ispitivanju terapije osmišljene da nakon operacije i kemoterapije pomogne imunosnom sustavu prepoznati preostale tumorske stanice. U ispitivanju druge faze sudjelovala su 144 pacijenta, a nalaze je međunarodni tim objavio 23. listopada u časopisu Nature Medicine.
Vijest je prenio i IFLScience, ističući sposobnost cjepiva da usmjeri obranu organizma prema mutiranom KRAS-u. Za istraživače je posebno zanimljivo što je snažniji imunosni odgovor bio povezan s duljim razdobljem bez bolesti. U ukupnoj usporedbi, međutim, cjepivo nije statistički značajno produljilo preživljenje bez bolesti, što je bio glavni cilj ispitivanja.
Kako cjepivo usmjerava imunosni odgovor
Camupepimut, poznat i pod oznakom ELI-002 7P, cilja sedam čestih mutacija KRAS-a. Ideja je izložiti imunosni sustav dijelovima mutiranih proteina kako bi ih T-limfociti mogli prepoznati. Te imunosne stanice sudjeluju u obrani organizma, a neke mogu izravno uništavati stanice koje nose prepoznatu metu.
Važan dio pristupa jest dostava sastojaka cjepiva u limfne čvorove, gdje se organizira imunosni odgovor. Istraživači su sastojcima pridružili lipidne dijelove koji se vežu uz albumin, bjelančevinu prisutnu u krvi i tkivnim tekućinama. Time im olakšavaju ulazak u limfni sustav i dolazak do stanica koje pokreću odgovor na tumorsku metu.
Cjepivo se pritom ne izrađuje zasebno za svakog pacijenta. Njegov je sastav unaprijed određen, a namijenjeno je bolesnicima čiji tumor nosi barem jednu od mutacija koje obuhvaća. To ga razlikuje od personaliziranih cjepiva koja se oblikuju prema molekularnim obilježjima pojedinačnog tumora, poput pristupa o kojem je Kozmos pisao u istraživanju cjepiva protiv melanoma.
Riječ je o terapijskom cjepivu za osobe koje su već liječene od raka gušterače, s namjerom da se smanji opasnost od njegova povratka.
Imunosni odgovor zabilježen kod 89 od 90 pacijenata
U istraživanje AMPLIFY-7P uključeni su pacijenti s bolešću u stadijima od I do III i potvrđenom mutacijom KRAS-a. Svi su prethodno prošli operaciju i kemoterapiju. Pri uključivanju na slikovnim pretragama nije bilo vidljivog povratka bolesti.
Nasumično su raspoređeni u dvije skupine: 96 primalo je cjepivo, a 48 bilo je u skupini za praćenje bez cjepiva. Takav raspored omogućuje da se klinički ishodi usporede s kontrolnom skupinom, umjesto da se promatra samo što se dogodilo nakon cijepljenja.
Od 90 primatelja cjepiva za koje je bilo moguće procijeniti imunosni odgovor, kod njih 89, odnosno 98,9 posto, zabilježen je porast odgovora T-limfocita na mutirani KRAS. U 74 pacijenta odgovor je premašio prag od 9,17 puta početne vrijednosti, koji je već bio izdvojen u prethodnom istraživanju.
Odgovor nije bio samo kratkotrajan. Među 66 pacijenata s odgovarajućim uzorcima prikupljenima najmanje 46 tjedana nakon početka ispitivanja, kod njih 63 i dalje se mogao otkriti. Istraživači su zabilježili aktivaciju i CD4 i CD8 T-limfocita, a u manjoj skupini pacijenata i prepoznavanje dodatnih tumorskih meta koje nisu bile sastavni dio cjepiva.
Što nalazi znače za sljedeće ispitivanje
Glavno kliničko pitanje bilo je hoće li cijepljeni pacijenti dulje živjeti bez povratka bolesti. Medijan preživljenja bez bolesti iznosio je 23,8 mjeseci uz cjepivo i 21,2 mjeseca u kontrolnoj skupini. Razlika nije bila statistički značajna, pa glavni cilj ispitivanja nije ostvaren. Podaci o ukupnom preživljenju još nisu dovoljno zreli za zaključak.
Istodobno, analiza unutar cijepljene skupine pokazala je povezanost snažnijeg odgovora T-limfocita s duljim preživljenjem bez bolesti. Taj nalaz pomaže istraživačima razumjeti biološko djelovanje cjepiva, ali sam po sebi ne dokazuje da je upravo jači odgovor uzrokovao bolji ishod.
Dodatne tragove dale su unaprijed planirane analize podskupina. Signal duljeg preživljenja bez bolesti zabilježen je kod pacijenata koji na početku nisu imali mjerljivu cirkulirajuću tumorsku DNK, odnosno fragmente tumorske DNK u krvi, kao i kod onih koji prethodno nisu primili radioterapiju. Prethodno zračenje bilo je povezano s manjim brojem limfocita i slabijim odgovorom na cjepivo.
Prema objašnjenju Mayo Clinica, ti će podaci pomoći oblikovati veće ispitivanje treće faze. Vodeći autor rada, onkolog Ben George, naglašava da je tim uspio potaknuti snažan odgovor na mutacije KRAS-a kod gotovo svih procijenjenih pacijenata.
Cjepivo se općenito dobro podnosilo, a u radu nisu zabilježene nuspojave koje bi dovele do prekida primjene ispitivanog pripravka. Istraživanje je financirala tvrtka Elicio Therapeutics. Veće ispitivanje trebalo bi odgovoriti može li takav imunosni odgovor pacijentima osigurati dulje razdoblje bez povratka raka nakon standardnog liječenja.
